在20世紀90年代,感染性疾病致死者占全球死亡人數的三分之一,其中呼吸道感染居各類感染之首 。雖然歷經多年,臨床工作者不斷努力,其死亡率仍居高不下,主要原因是沒有獲得及時正確的診斷和治療。

    臨床上將正常人喉以上部位稱之為上呼吸道,上呼吸道定植大量的正常菌群,而氣管以下包括氣管、支氣管和肺泡稱下呼吸道,通常無菌。下呼吸道感染包括急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張繼發感染及肺實質感染(肺炎、肺膿腫)等。病原體有細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌、立克次體和原蟲等。

下呼吸道感染患者可有發熱、咳嗽和咳痰,痰呈膿性、粘稠或血性,可伴有胸痛、氣急,肺部可聞及濕羅音、白細胞總數及嗜中性粒細胞比例明顯增高,X線檢查提示肺部有炎癥性浸潤或胸腔積液等體癥,嚴重時可導致感染性休克和呼吸衰竭,因此臨床診斷一般不難;細菌學檢驗能明確感染病原及藥敏結果,有助于疾病治療、流行病學調查和醫院感染的監測。

通常,僅需門診治療且無基礎疾病的輕癥社區獲得性肺炎不必做病原學檢查,因為:50%~90%病原體不能檢出,而且經驗性抗菌治療效果好,死亡率低<1%~5%;但社區獲得性肺炎需要住 ICU患者、門診患者抗生素治療無效者、胸片檢查見空洞性陰影者、白細胞減少者、酗酒者、慢性嚴重肝臟疾病者、嚴重阻塞性/結構性肺疾病患者、無脾(解剖性或功能性)者、近期旅行(2周內)者均應做病原學檢查。目前醫院內感染患者明顯增多、病原譜復雜化多樣化、耐藥菌株產生和傳播(和社會人口老齡化、免疫損害宿主增加、病原體自身演變等因素有關)均導致臨床經驗性用藥困難、治療失敗增加,從而突顯病原學診斷的重要,因而所有患者都必須行病原學檢查。

而在病原學診斷過程中,諸多因素影響了其準確性和可靠性如采樣技術、標本運輸、實驗室操作、儀器設備受限等,其中采樣技術是首要的、普遍的因素,如果不加以合理選擇、嚴格規范化操作,一定程度上會增加假陰性率、延誤病情,最終增加患者死亡率。

近年來,臨床工作者在不斷探索新的、簡便易行的病原學診斷采樣方法,同時對一些傳統的診斷方法也有了新的認識,本文對此作一概述。

 

一、痰涂片革蘭染色(Sputum Gram's Stain , SGS
        
痰涂片革蘭染色是鑒別革蘭陽性菌和陰性菌最簡單、快速、廉價的傳統方法。

采樣注意:盡可能在使用抗生素之前采集標本并在2小時內送檢;以晨痰為宜,取標本前應摘去假牙,清潔口腔如刷牙和漱口;深咳,采集標本過程中最好有醫務人員指導;無痰者可用3%~5NaCl 5ml吸入約5min誘導痰,Bandyopadhyay等證實痰液誘導在無痰患者中是一種有效的采樣方法;也可用物理療法、體位引流、鼻導管抽吸等法取痰。合格的痰標本判定標準為低倍視野下鱗狀上皮細胞小于10個,白細胞大于25。如果不合乎此標準考慮為非下呼吸道標本,應該棄去重新采集。

近年來,有人對痰涂片革蘭染色的作用提出異議。有學者認為在輕中度社區獲得性肺炎中痰涂片革蘭染色不能發現病原體,診斷價值不大,而且存在部分患者不能提供合格的痰標本,非典型病原體痰涂片革蘭染色不能看到,陽性結果的判定各家不統一等缺點。但也有人認為痰涂片革蘭染色和痰培養的符合率達90%,若痰涂片革蘭染色見到典型的細菌,即使培養為陰性,仍有參考價值。反之,若培養陽性而痰涂片革蘭染色陰性,則大多為定植菌或污染菌。

盡管意見不一,痰涂片革蘭染色對治療仍有一定的指導意義,臨床主張患者入院后或者治療前應該盡早留取痰液做痰涂片革蘭染色,其意義在于:增加了初始經驗性治療對不太常見病原體的覆蓋,如金黃色葡萄球菌或革蘭陰性菌,這一點是最重要的,因為它將減少不合理的抗生素應用;還有,對后來的痰培養結果進行驗證。

 

二、痰培養(Sputum Culture, SC
       
取痰液標本時注意事項同痰涂片革蘭染色檢查,痰置于無菌容器中送檢。對于細菌性肺炎,痰標本送檢每天1次,連續23天;不建議24小時內多次采集,除非痰液外觀性狀出現改變;懷疑真菌或分枝桿菌感染者,應連續收集3天清晨痰液送檢;標本采集后12小時內必須立即進行實驗室處理。如果不能及時運送接種時,應暫存于4。合格的痰液標本判定標準同痰涂片革蘭染色檢查,合格的痰標本培養結果才有意義。

由于口咽部有細菌定植,痰培養出來的細菌不一定是致病菌。如連續2次以上分離到同一細菌也認為是感染菌;痰培養結果與胸水或血培養結果一致時,則可肯定患者為該菌的感染。定量培養能鑒別污染菌和感染菌,一般痰液定量培養菌落計數≥107 CFU/ml(集落生成單位/毫升)的純培養,或者在任一培養基菌落計數≥108CFUml(厭氧菌≥109CFUml),再或者優勢菌落計數大于唾液同種細菌一百倍時可視為該菌感染,但痰定量培養普通實驗室很難開展,因此常采用半定量培養法,即標準4區劃線接種法接種(1-4-1,4區細菌生長結果以1+,2+,3+,4+表示。

痰培養陽性率大約在25%50%之間,Hayon等認為痰液的連續微生物培養對指導肺部感染的治療意義不大,即使痰培養見到某一優勢菌也不能除外混合感染的可能;非典型病原體引起的感染中,常規痰培養只能發現一些正常菌群。盡管如此,培養結果對于某個具體患者的臨床治療來說還是有重要作用,同時從流行病學角度來說也是非常重要的,包括基于痰培養陽性患者的抗生素的敏感性數據用于制定指南。軍團菌流行地區和近期有旅游史的重癥病人,除了常規檢查外,將呼吸道分泌物在特殊的緩沖木炭酵母浸膏瓊脂上進行培養,以分離軍團菌屬的病原,對診斷和治療也是有幫助的。

 

、氣管吸引物(Endotracheal Aspiration, EA

操作步驟:聽診痰液積聚的部位,必要時予以體位引流及拍背,洗手,戴無菌手套,打開無菌集痰器的包裝,連接負壓吸引裝置,將無菌集痰器之吸痰管以無菌蒸餾水潤濕,將吸痰管插入氣管插管或氣切管,抽取適量痰液入集痰瓶中,將無菌集痰器上的吸痰管連同蓋子取下,將集痰瓶底部的蓋子取下蓋在瓶口,若有需要則予100%氧氣通氣2分鐘。注意:吸痰時手法要輕柔、吸痰時間≤15秒、將吸痰管送入氣管插管深部拔出時再給負壓、邊旋轉邊退出。

標本采用106的閾值,診斷肺炎的敏感度平均76±9%,特異度75±28%。是置入人工氣道的患者經常采取的臨床方法,但標本易污染,可靠性稍差,半定量培養的方法不能作為確診肺炎和決定抗生素治療的可靠方法。需要結合臨床具體分析。

四、經支氣管鏡的保護性毛刷技術(Bronchoscopy and Protected Specimen Brush, BS-PSB    

經支氣管鏡于下呼吸道取樣時,易被雜菌污染,影響結果。導致下呼吸道取樣標本受污染的因素很多,主要包括以下3(1)支氣管鏡通過咽喉部及氣管時,易被雜菌污染。(2)支氣管鏡吸引時,可導致上呼吸道分泌物污染支氣管鏡活檢孔道。(3)注入利多卡因也可污染下呼吸道。上述因素均可影響標本培養的結果,因此便產生了將取樣毛刷放置在帶塞的導管中,再放入下呼吸道取樣的保護性毛刷技術。

帶塞導管遠端的堵塞物一般常見的有3種:明膠(Glatin),明膠海綿(Gelfoam),聚乙二醇(Polyethlene Glycol);明膠易溶化,防污效果不佳,明膠海綿則有時在肺部不易被吸收,而聚乙二醇防污效果好,且易于被肺部吸收。1979, Wimberley首先應用頂端帶有聚乙二醇堵塞的雙層套管,防污效果甚佳,體外試驗表明防污染率達100%。通過毛刷采集病變部位周圍氣道標本,分泌物量約為0.010.001ml,毛刷再被稀釋于1ml的生理鹽水中,則稀釋度為1001000,以每毫升菌落形成單位≥103作為診斷肺部感染的閾值,保護性毛刷定量培養≥103 CFU/ml的分離菌是病原菌,<103 CFU/ml者為污染菌。保護性毛刷敏感性達66±19%,特異性90±15%,其特異性優于敏感性,是目前國際公認且被廣泛使用的采樣方法。我國1990年全國肺部感染會議已將其列為院內支氣管-肺感染的病原學診斷方法。

Heyland等將肺部感染病人分為不接受支氣管鏡檢查和接受支氣管鏡保護性毛刷肺泡灌洗兩組,發現前者的抗生素使用量和死亡率均高于后者,充分證實了其重要意義。我科對200410—200612收住我院呼吸科和神經內科監護室57例重癥肺炎并行氣管插管機械通氣的患者的研究顯示。在重癥肺炎機械通氣的患者中,經人工氣道,在支氣管鏡引導下,行單套管保護性毛刷檢查采集下呼吸道標本的操作前后,患者的心率、血壓、呼吸頻率、血氧飽和度沒有顯著改變(P<0.05)。而且其敏感性為97.73%、特異性84.62%,根據藥敏回報及時調整抗感染治療方案,52例患者達到痊愈或顯效的標準,占91.23%。即經支氣管鏡以單套管保護性毛刷取樣結合細菌定量培養技術,在重癥肺炎行機械通氣的患者中應用安全性高,并能根據細菌培養及藥敏回報調整抗感染藥物可獲得較高的治愈率,對臨床目標抗感染治療具有很強的指導意義。其前提是操作者要有豐富的臨床經驗以及熟練的操作技巧,而且操作過程中嚴密監測患者生命征變化。

具體操作:將無菌保護性毛刷套管遠端開口用聚乙二醇(分子量4000的聚乙二醇,其熔點為37℃,落在氣道內可以迅速融化,并隨咳嗽排出體外)栓塞,支氣管鏡經聲門——氣管或者人工氣道到達X線胸片顯示浸潤病灶最明顯或有膿性分泌物的區域,保護性毛刷經支氣管鏡吸引孔進入并伸出支氣管鏡末端1~2cm后再推出內套管,頂掉保護性毛刷末端的保護塞,保護塞丟棄到采樣區域以外,內套管再伸出2cm,毛刷采集標本,采樣后將毛刷縮回到內套管中,內套管再縮回到外套管中,將整體從支氣管鏡中拔出。75%酒精消毒套管末端,然后用無菌剪刀剪去毛刷以前部分套管,充分震蕩使標本在1ml無菌溶液中均勻分布,然后送實驗室進行微生物培養,如圖1-4-2與圖1-4-3所示。

注意事項:采樣前盡量不作吸引,以保證采樣足夠;不要在活檢孔中追加麻藥(一般為2%的利多卡因),因為麻藥會抑制培養過程中某些細菌生長;采樣前48小時內盡量不用抗生素,避免假陰性增加。Prats研究顯示:對35呼吸機相關性肺炎患者在應用抗生素治療前及開始治療后的12、24、4872小時分別以保護性毛刷采樣,在應用有效的抗生素治療后12小時內,即可見微生物種群的數量、其各自的濃度及保護性毛刷陽性百分比均出現迅速且顯著的下降。某些類別的細菌(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌)比其它菌種(金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌)更易受到抗生素的影響。

保護性毛刷技術也有其局限性,應充分給予認識:(1)保護性毛刷所獲得的標本量僅為0.010.001ml,因此需要很精確的標本處理技術,這也是保護性毛刷肺泡灌洗敏感性低的原因。(2)對已接受抗生素治療的病人,其敏感度及特異性還可能降低,有些文獻報道可低至40%。(3)保護性毛刷可能會增加出血及氣胸的機會。(4)保護性毛刷畢竟為一種有創檢查,部分患者不能耐受支氣管鏡而導致取樣困難。(5)毛刷一次性使用,成本過高。(6)10%40% 病例有假陽性和假陰性。

故應用此項技術時應該斟酌利弊,建議采用此方法的適應癥:免疫缺陷病人的肺部感染;呼吸機相關性肺炎;難治性或延遲吸收的肺炎;懷疑有厭氧菌感染可能;疑有阻塞因素存在;有下呼吸道感染而痰液引流不暢;非侵入性檢查結果陰性或難以解釋;肺部感染與非感染性疾病的鑒別。

、經支氣管鏡的支氣管肺泡灌洗技術(Bronchoscopy and Bronchoalveolar Lavage,BS-BAL

1987ThorpeKahn等首先采用支氣管肺泡灌洗技術,灌洗液可達遠端肺實質,采樣范圍廣,敏感性達73±18%,特異性82±19%,是診斷下呼吸道感染的有效方法,同時可能會減少出血及氣胸等并發癥的發生。對免疫受損或免疫功能受抑制者的機會感染,如肺孢子蟲、分支桿菌、巨細胞病毒感染及軍團菌感染等,支氣管肺泡灌洗檢查均有很大診斷意義。

支氣管肺泡灌洗的方法:通常在右中葉或左舌葉,生理鹽水,一般為37,室溫下(25左右)生理鹽水亦可應用。支氣管鏡楔入肺段或亞段支氣管,每次灌入25~50ml,總量100~250ml,不應超過300ml。負壓吸引壓力約為25~100mmHg,要防止負壓過大過猛。支氣管肺泡灌洗可收集較大范圍肺實質(520百萬個肺泡)的肺泡表面襯液標本。回收量:中葉或舌葉灌洗回收量應在40%以上,下葉或其他肺葉為30%以上。灌洗液吸入內壁涂硅的容器或其他防止巨噬細胞貼壁的容器中,周圍宜被冰水(-4)包圍,在半小時內送至實驗室,通常在2~3小時內處理。確定肺部感染的閾值定為104 CFU/ml,對于檢驗前應用過抗生素的患者應采用較通常低10倍的閾值作為標準。

然而支氣管肺泡灌洗檢查由于受近端氣道分泌物的污染,使其診斷的特異性降低。有一系列不同的控制標準來減少這種污染的影響檢查支氣管肺泡灌洗液中鱗狀上皮細胞應該≤1%;或者支氣管肺泡灌洗液中吞噬微生物的白細胞>7%,否則表明灌洗液被咽喉部細菌嚴重污染。在以上標準的控制下, 支氣管肺泡灌洗技術對肺部感染病原學診斷的敏感性及特異性可達70%90%之間。為避免或減少支氣管肺泡灌洗液被咽喉部分泌物污染,1991Meduri采用一種保護性的支氣管肺泡灌洗技術,即應用遠端插入導管進行支氣管肺泡灌洗??捎靡桓镜木垡蚁Ч?/span>,遠端用聚乙二醇封堵,經支氣管鏡活檢孔道插入病變處,灌洗液量一般為1020ml,此種方法可有效地降低上呼吸道分泌物對灌洗液的污染,提高診斷的特異性。但在操作時有幾點需要注意由于灌洗液量僅1020ml,因此可能未進入肺泡或進入肺泡的少量液體難于回收,因此這種灌洗液只是支氣管灌洗液;插入導管的深度以遇到阻力時為準;20ml的鹽水應在1015s內灌入,然后立即吸引;吸引時務必回撤導管12cm,防止吸住支氣管粘膜?;厥找毫恳话阍?/span>48ml之間;鹽水注入速度不能過慢,否則20ml液體將全部被外周氣道吸收,因而難于回收。必要時可行第2次灌洗;鹽水注射速度也不能過快,否則會造成反流,也會造成標本污染和回吸收量減少。吸引也不能過度,導管撤出過程中更應禁止吸引。上述操作的不當可導致上呼吸道分泌物的污染。有的導管前端帶有氣囊,可防止灌洗液的反流,因而灌洗液量可適當增多,也有作者應用廢棄的Swan-Ganz導管做灌洗亦取得比較滿意效果。

支氣管肺泡灌洗檢查的不足之處有支氣管肺泡灌洗灌入液量與回收液量不衡定,對半定量細菌培養結果可能產生影響;與保護性毛刷相比,雖然發生出血及氣胸等并發癥的機率減少,但卻可能加重缺氧及對心肺功能造成影響。

很多研究比較了保護性毛刷支氣管肺泡灌洗兩種方法在肺部感染時病原學的診斷價值,關于哪種方法更好,目前尚無一致的結論。保護性毛刷支氣管肺泡灌洗在細菌定量培養方面的診斷價值難分上下,但在對病原快速診斷方面,保護性毛刷的敏感性不如支氣管肺泡灌洗技術。支氣管肺泡灌洗的灌洗液經離心后涂片革蘭染色所得的病原學結果與細菌培養的結果有很好的相關性,因而可以提前預測病原的性質,為抗生素選擇提供大致的依據。Nys等發現支氣管肺泡灌洗液中內毒素水平和細菌定量培養數量顯著相關,通過檢測灌洗液中內毒素水平可指導治療。Flanagan等建議使用支氣管肺泡灌洗液的革蘭染色,若發現細胞內細菌,可以診斷肺炎,研究表明其特異性達90%。Veber等檢測支氣管肺泡灌洗液中的被感染細胞(Infected Cells, IC),以3%作為閾值,其敏感性和特異性分別為74%96%。Jaeger等通過比較保護性毛刷支氣管肺泡灌洗液的定量培養和被感染細胞數量,發現支氣管肺泡灌洗液的定量培養和檢測被感染細胞數量對抗生素的耐受性更好。因此,患者已使用抗生素時建議采用支氣管肺泡灌洗技術。

在臨床上盡快地得到病原學結果是非常重要的,因其可以指導抗生素的治療,降低患者死亡率,所以目前認為,保護性毛刷和支氣管肺泡灌洗兩者聯合應用可以互補,較單獨使用效果更好,二者聯合,敏感性增至88%,特異性保持100%。

總之,下呼吸道感染病原診斷的每種取材方法各有其診斷優勢和缺點,方法選擇可根據臨床經驗、設備條件、病人狀況等具體情況。支氣管鏡對下呼吸道感染的診斷在不同臨床條件、不同病原體感染其意義是不同的。對社區獲得性肺炎,由于保護性毛刷支氣管肺泡灌洗是一種侵入性檢查,單純的支氣管肺泡灌洗還易受到咽喉部分泌物的污染,因此不主張常規使用。主要用于ICU病房的重癥患者或經抗生素治療未獲改善的病人,以便得到肯定的病原學診斷,以使用敏感有效的抗菌藥物。對醫院內下呼吸道感染,特別長期住院的危重病人和免疫功能受損的病人下呼吸道感染,保護性毛刷支氣管肺泡灌洗檢查對及時發現病原體是很必要的。支氣管肺泡灌洗對診斷免疫功能受損、免疫功能低下患者合并機會感染有特殊意義。愛滋病(AIDS)合并肺孢子蟲感染者支氣管肺泡灌洗診斷陽性率可達80%,對巨細胞病毒感染也有較大診斷價值,敏感性為96%,特異性達100%。在機械通氣肺部感染患者(VAP),由于感染發生率高,病情危重,常是病人死亡的重要原因,對這些病人,應用經氣管鏡保護性毛刷或者支氣管肺泡灌洗技術盡快確定病原菌,合理應用抗菌藥物對提高病人的生存率至關重要。通過單一或者多種聯合的方法明確下呼吸道感染的病原體對于指導抗生素使用,減少病原體產生耐藥性和藥物的副作用,縮短病程,降低費用具有重要意義。

  ( 郭 偉 )

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                節選于 人民衛生出版社《介入性呼吸內鏡技術》,張杰主編(2012年11月)

保護性毛刷(PSB)及保護性灌洗技術(PBAL)

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